Лечение

images-2Основу существующей классификации ССД составляют распространенность поражения кожи и ассоциированные типы висцеральной патологии. Обычно в течение первого года возможно определить тип поражения. Диффузное поражение кожи сопровождается прогрессирующим течением с ранним и выраженным поражением внутренних органов и конституциональными проявлениями (обычно в течение первых 5 лет болезни). Для лимитированной формы ССД, напротив, характерна медленная прогрессия с поздним развитием висцеральных поражений. В некоторых случаях при очевидных признаках специфических для ССД поражений уплотнение кожи отсутствует склеродермия без склеродермии. Клиническая форма и стадия ССД во многом определяют характер и обьем лечения.

Исходя из патогенеза болезни основными целями терапевтического воздействия служат сосудистый эндотелий (вазоактивная терапия), иммунная система (иммуносупрессия) и фибробласты (антифиброзная терапия). В работе приводится характеристика методов лечения и препаратов, эффективность которых доказана в контролированных исследованиях.

Вазоактивная терапия
В целях компенсации микроциркуляторного дефицита и уменьшения негативного воздействия повторных атак Рейно, способствующих реперфузионному поражению тканей, обязательным компонентом лечения ССД являются вазодилататоры и антиагреганты. Препаратами выбора являются блокаторы потенциалзависимых медленных кальциевых каналов (кальциевые блокаторы), в первую очередь производные дигидропиридина. Эффективность кальциевых блокаторов в лечении ассоциированного с ССД феномена Рейно, продемонстрирована в нескольких рандомизированных, двойных слепых и плацебо контролированных исследованиях. Нифедипин является одним из первых и наиболее изученных при ССД производных дигидропиридина. В этих исследованиях было показано, что применение нифедипина в дозе 3060 мг/сутки значительно снижает частоту и выраженность эпизодов вазоспазма, а в некоторых случаях и его продолжительность. Кроме того, применение нифедипина в небольших дозах сублингвально за 1530 минут эффективно предупреждает вазоспазм, индуцированный холодовым воздействием. Только в одной работе оценивалось влияние нифедипина на заживление дигитальных язв, количество которых значительно уменьшилось после 16 недель лечения нифедипином. По сравнению с плацебо, в ответ на охлаждение сублингвальный прием нифедипина достоверно повышал кожный кровоток в пальцах и мышечный кровоток в предплечье. Этот эффект, однако, не был подтвержден при длительном применении препарата. Частое развитие побочных эффектов (2035%) существенно ограничивает применение нифедипина. Применение ретардных форм позволяет несколько снизить частоту и выраженность побочных эффектов. Применение другого производного дигидропиридина амлодипина, дает возможность однократного приема препарата. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании амлодипин достоверно снижал частоту и выраженность вазоспастических атак, а также существенно нивелировал изменения пальцевого кровотока, связанные с постишемической реактивной гиперемией. Недостатком препарата является развитие отека лодыжек приблизительно у 50% больных. Другим производным дигидропиридина с эффективно снижающим частоту и выраженность вазоспастических эпизодов является исрадипин. Исрадипин уменьшал уровень циркулирующего эндотелина1, что объясняется улучшением тканевой перфузии. Собственный опыт применения исрадипина у больных ССД свидетельствует о хорошей переносимости и равноценной эффективности препарата при сравнении с нифедипином, однако существенно повышается стоимость лечения.
Относительно новой группой препаратов, применяемых для лечения ассоциированного с ССД синдрома Рейно, являются блокаторы рецепторов 1 типа ангиотензина II (АТ1). Интерес к этим препаратам появился после того, как была показана эффективность лозартана у больных первичным синдромом Рейно. В сравнительном исследовании лозартан уменьшал частоту ишемических атак в большей степени, чем нифедипин, но эти различия не были достоверными.
В последнее десятилетие в странах Европы для лечения синдрома Рейно при ССД с успехом применяют аналог простациклина, илопрост. В контролированном исследовании внутривенные инфузии илопроста в течение 5 дней у 131 больных привели к значительному снижению частоты и интенсивности эпизодов Рейно, ускорению заживления дигитальных язв.
В институте ревматологии РАМН для лечения выраженного синдрома Рейно и язвеннонекротических поражений у больных ССД с успехом применяется стабильный аналог простагландина Е1, алпростадил. Проспективное исследование эффективности внутривенных инфузий препарата у 52 больных ССД показало более выраженную редукцию интенсивности синдрома Рейно и ускорение заживления дигитальных язв по сравнению с нифедипином. Наряду с вазодилатационным действием, алпростадил подавляет агрегационный потенциал тромбоцитов. Терапевтический эффект сохраняется в течение 49 месяцев.
Как показали длительные наблюдения большого числа больных, комбинация вазоактивных препаратов и антиагрегантов приводит к взаимному усилению действия. Такое сочетание дает возможность применения минимально эффективной дозы каждого из этих препаратов и, тем самым, уменьшить частоту и выраженность побочных эффектов. Наиболее удобным и безопасным для длительного применения препаратом антиагрегантного действия является пентоксифиллин в адекватной суточной дозе 6001200 мг. Исследование эффективности дипиридамола в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании не выявило его отличий от плацебо.

Антифиброзная терапия

Повышение растворимости коллагена дермы после лечения Дпеницилламином, первоначально выявленное у больных болезнью Вильсона и ревматоидным артритом, явилось основанием для применения препарата, как антифиброзного средства при ССД. Проведенные вскоре после внедрения Дпеницилламина в клиническую практику открытые исследования показали хорошие результаты и подтвердили целесообразность включения препарата в комплексную медикаментозную терапию ССД. В одном из первых ретроспективных исследований Steen и соавт. установили, что у больных ранней диффузной ССД, которые принимали Дпеницилламин в суточной дозе 5001500 мг, выраженность и распространенность уплотнения кожи уменьшились в достоверно большей степени, чем у больных, которые не принимали препарат. Jimenez S.A. и Sigal S.H. в проспективном исследовании, продолжавшемся 15 лет, наблюдали 69 больных быстро прогрессирующей ССД и длительностью болезни менее 18 месяцев, которые получали Дпеницилламин в суточной дозе не менее 750 мг в течение 6 месяцев и более. В результате лечения у 97% больных прекратилось прогрессирование болезни с дальнейшим смягчением кожи, повышением ее эластичности и восстановлением потоотделения и волосяного покрова. У этих больных распространенность фиброзно измененной кожи уменьшилась с 64,6ア23,1% до 15,7ア13,2% поверхности тела. Кроме того, для больных, которые принимали Дпеницилламин более 6 месяцев, было нехарактерно поражение почек и не наблюдалось прогрессирования интерстициального фиброза легких. В этом исследовании только 9 (13%) больных не завершили лечения изза развития побочных эффектов препарата. В 36месячном проспективном исследовании Sattar M.A. и соавт. наблюдали уменьшение степени и распространенности уплотнения кожи у всех больных диффузной ССД, которые принимали Дпеницилламин в относительно небольших дозах. Авторы пришли к заключению, что длительное лечение Дпеницилламином в малых дозах не только эффективно, но также не вызывает побочных эффектов.
Помимо воздействия на фиброзно измененную кожу, внимание исследователей привлекает влияние Дпеницилламина на динамику висцеральных поражений при ССД. De Clerck и соавт.  в многолетнем исследовании анализировали изменения функции легких в двух группах больных ССД: принимавших и не принимавших Дпеницилламин. По результатам исследования последнее значение диффузионной способности легких уменьшилось более чем на 10% только у 18% больных, принимавших Дпеницилламин, и у 50% больных в группе сравнения. Следовательно, Дпеницилламин препятствует развитию и прогрессированию интерстициального поражения легких при ССД. В аналогичном исследовании Steen и соавт.  наблюдали повышение диффузионной способности легких в группе больных, принимавших Дпеницилламин, с 76% до 87%, тогда как в контрольной группе его изменение было незначительным с 73% до 76%. При повторной рентгенографии у больных, которые получали Дпеницилламин, не наблюдалось нарастания фиброза легких. Авторы считают, что Дпеницилламин может быть использован для лечения фиброза легких при ССД. Halberg P. и соавт. показали, что прогрессирующее снижение диффузионной способности легких у больных ССД ассоциируется с отсутствием предшествующего лечения Дпеницилламином. В исследовании, посвященном выявлению предикторов острой склеродермической почки, было установлено, что терапия Дпеницилламином оказывает протективное действие в отношении развития почечного криза. Вполне закономерно, что уменьшение частоты и выраженности поражения основных органовмишеней способствует повышению выживаемости больных ССД, самой низкой среди всех диффузных болезней соединительной ткани. У больных, которым был назначен Дпеницилламин, 5летняя выживаемость была достоверно выше, чем у больных, не получавших Дпеницилламин, и составила 88% и 66% соответственно. Улучшение выживаемости больных в значительной степени ассоциировалась и с длительностью лечения Дпеницилламином. До настоящего времени не документировано аналогичное улучшение при применении других препаратов.
Значительный резонанс вызвали результаты двойного слепого контролированного исследования высокой и низкой дозы Дпеницилламина у больных ранней диффузной ССД. В конце даухгодичного исследования не было выявлено различий между двумя группами в распространенности или выраженности уплотнения кожи, частоты почечного криза и смертности. Эти результаты вызвали возражение многих других исследователей. В частности, в другом исследовании больные ССД, которые соответствовали тем же критериям отбора и наблюдались в тот же период времени, имели значительно лучший исход. К концу 2-го года средний кожный счет у больных, которые получали Дпеницилламин, улучшился почти на 50% (по сравнению с 25% в контролируемом исследовании). Спонтанное улучшение является частью естественного течения болезни, но ни в одном исследовании не показано улучшение уплотнения кожи на 50%, как у леченных, так и нелеченных больных. Medsger T.A. и соавт. анализировали опубликованные исследования Дпеницилламина и собственные данные. Авторы пришли к заключению, что Дпеницилламин даже в низких дозах положительно изменяет естественное течение поражения кожи при диффузной ССД. Более того, нарастание уплотнения кожи после отмены препарата и улучшение кожных изменений после возобновления приема Дпеницилламина подтверждают его эффективность.
Клинически значимые эффекты Дпеницилламина осуществляются благодаря комплексу взаимодействий с молекулярными и клеточными факторами, вовлеченными в патогенез ССД. Применительно к ССД особенно важной представляется способность Дпеницилламина препятствовать формированию поперечных связей между молекулами коллагена, что приводит к повышению доли водорастворимой фракции коллагена. Под влиянием Дпеницилламина в сыворотке крови больных ССД снижается содержание аминотерминального пропептида коллагена III типа, уровень которого отражает интенсивность фибриллогенеза. В отличие от кортикостероидов Дпеницилламин более специфично воздействует на активацию Тклеток, селективно подавляя продукцию интерлейкина2. С целью изучения иммуномодулирующих свойств Дпеницилламина Rosada M. и соавт. исследовали фенотип циркулирующих Тлимфоцитов периферической крови до и после 624 месяцев лечения Дпеницилламином в суточной дозе 500 мг. После лечения наблюдалось снижение CD26+, CD24+ и общего числа Тлимфоцитов. Эти результаты подтверждают гипотезу, что Дпеницилламин селективно подавляет популяцию Тхелперов. Среди других свойств Дпеницилламина заслуживают внимания антипролиферативное действие на фибробласты, подавление хемотаксиса нейтрофилов и синтеза супероксидов.
Прием Дпеницилламина может сопровождаться развитием побочных эффектов, включая гематологические нарушения и различные аутоиммунные состояния, такие как пузырчатка, нефротический синдром, миастения. Эти побочные эффекты хорошо известны и не требуют специального обсуждения. Следует напомнить, что побочные эффекты Дпеницилламина развиваются преимущественно в первые полгода лечения и именно в этот период требуется тщательный мониторинг клеточного состава крови и протеинурии. В последние годы появились сообщения о развитии ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами поражения почек и легких, индуцированных Дпеницилламином. Возможность подобного осложнения следует подозревать в случаях прогрессирующей нормотензивной почечной недостаточности у больных, принимающих Дпеницилламин. Побочные эффекты в большинстве случаев обратимы, и угроза развития подобных осложнений не может быть причиной отказа от лечения Дпеницилламином у больных ранней диффузной ССД.
Иммуносупрессивная терапия
В отличие от других ревматических заболеваний эффективность иммуносупрессии при ССД остается предметом дискуссий. Van den Hoogen F.H.J. и соавт. оценивали эффективность метотрексата в плацебоконтролируемом исследовании. После 48 недель в группе метотрексата, в сравнении с исходными результатами наблюдалось улучшение ВАШ и силы сжатия кистей. Другие параметры, характеризующие состояние внутренних органов, оставались без изменений. По результатам исследования сделано заключение, что у больных активной ССД низкая доза метотрексата более эффективна, чем плацебо. В то же время в группе метотрексата одна больная выбыла на 10 неделе изза почечного криза с исходом в ХПН, а в период между 24 и 48 неделями умерли 2 больных на фоне приема 25 мг метотрексата: одна изза прогрессирующего фиброза легких, другая внезапно, вероятно, вследствие инфаркта миокарда. В другом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании авторы не нашли четких доказательств эффективности метотрексата у больных ранней диффузной ССД. Как следует из анализируемых работ, вопрос об эффективности метотрексата при ССД остается открытым. Повидимому, требуется унификация применяемых критериев, так как до сих пор нет единого мнения о клинически значимом изменении основного критерия оценки кожного счета. На сегодняшний день применение метотрексата можно считать обоснованным при сочетании ССД с ревматоидным артритом или полимиозитом, т.е. в тех случаях, когда эффективность метотрексата доказана.
В нескольких открытых исследованиях изучалась эффективность циклофосфамида. White B и соавт. наблюдали улучшение или стабилизацию функции легких у больных с альвеолитом.
Циклоспорин оценивался в начале 90х годов в нескольких небольших открытых исследованиях, в которых наблюдалось улучшение уплотнения кожи. Однако частым осложнением лечения является развитие артериальной гипертензии и индуцированного циклоспорином острого почечного криза, что делает целесообразность этого вида лечения проблематичной.

Органоспецифическая терапия

К настоящему времени не разработана схема действительно болезньмодифицирующего лечения ССД. Большие успехи достигнуты в лечении поражения отдельных органов. Широкое применение ингибиторов АПФ значительно уменьшило частоту склеродермической почки, а при развитии склеродермической нефропатии отодвигает сроки развития почечной недостаточности и перевода больного на искусственную почку. Такие поражения легких, как фиброзирующий альвеолит и легочная гипертензия, в настоящее время являются основной причиной смертности больных ССД. В случае прогрессирующей дыхательной недостаточности, обусловленной фиброзирующим альвеолитом, и при неэффективности терапевтических мероприятий показана трансплантация одного легкого (эффективность сопоставима с трансплантацией обоих легких). В Европе проводится многоцентровое исследование эффективности человеческих моноклональных антител к трансформирующему фактору ростаb.
Большие успехи достигнуты и в лечении легочной гипертензии. Позитивное ремоделирующее действие на сосуды малого круга оказывает эпопростенол. Двойное слепое плацебо–контролируемое исследование показало высокую эффективность блокатора рецепторов эндотелина–1 типа А и В – бозентана. Препарат увеличивает толерантность к физической нагрузке и замедляет прогрессирование дыхательной недостаточности.
Ингибиторы протонной помпы значительно повысили результаты лечения рефлюксэзофагита, вызванного склеродермическим поражением пищевода. Кардиотоксическое действие популярного прокинетика цизаприда стало причиной запрета его применения в США. Метоклопрамид в таких случаях часто оказывается неэффективным, а его применение сопряжено с развитием неврологических нарушений, вызванных воздействием на дофаминэргические структуры головного мозга.
Таким образом, опираясь на достигнутые успехи, в большинстве случаев представляется возможность целенаправленно проводить терапию органных поражений при ССД.

Литература:
1. Harris ED, Sioerdsma A. Effect of penicillamine on human collagen and its possible application to treatment of scleroderma. Lancet 1966; 2:296299.
2. Steen VD, Medsger TA, Rodnan GP. DPenicillamine therapy in progressive systemic sclerosis (scleroderma): a retrospective analysis. Ann Intern Med 1982; 97(5):652659.
3. Jimenez SA, Sigal SH. A 15year prospective study of treatment of rapidly progressive systemic sclerosis with Dpenicillamine. J Rheumatol 1991;18(10):14961503.
4. Sattar MA, Guindi RT, Sugathan TN. Penicillamine in systemic sclerosis: a reappraisal. Clin Rheumatol 1990; 9(4):517522.
5. de Clerck LS, Dequeker J, Francx L, Demedts M. Dpenicillamine therapy and interstitial lung disease in scleroderma. A longterm followup study. Arthritis Rheum 1987;30(6):643650.
6. Steen VD, Owens GR, Redmond C, Rodnan GP, Medsger TA Jr. The effect of Dpenicillamine on pulmonary findings in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1985; 28(8):882888.
7. Jacobsen S, Halberg P, Ullman S, HoierMadsen M, Petersen J, Mortensen J, Wiik A. A longitudinal study of pulmonary function in Danish patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol 1997;16(4):384390.
8. Steen VD, Medsger TA Jr. Casecontrol study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum 1998;41(9):16131619.
9. Steen VD, Medsger TA. Improvement in skin thickening in systemic sclerosis associated with improved survival. Arthritis Rheum 2001 Dec;44(12):2828283.
10. Heickendorff L, Parvez A, Bjerring P, HalkierSorensen L, Zachariae H. Serum aminoterminal propeptide of type III procollagen in systemic sclerosis. A followupinvestigations in subclasses and during therapy. Acta Derm Venereol 1991;71(3):185188.
11. Barrera P, Boerbooms AM, van de Putte LB, van der Meer JW. Effects of antirheumatic agents on cytokines. Semin Arthritis Rheum 1996;25(4):234253.
12. Rosada M, Fiocco U, De Silvestro G, Doria A, Cozzi L, Favaretto M, Todesco S. Effect of Dpenicillamine on the T cell phenotype in scleroderma. Comparison between treated and untreated patients. Clin Exp Rheumatol 1993;11(2):143148.
13. Clements PJ, Furst DE, Wong WK, Mayes M, et al. Highdose versus lowdose Dpenicillamine in early diffuse systemic sclerosis. Analysis of a twoyear, doubleblind, randomized, controlled clinical trial. Arthritis Rheum 1999;42(6):11941203.
14. Steen VD. Treatment of Systemic Sclerosis. Am J Clin Dermatol 2001; 2(5):315325.
15. Thompson AE, Shea B, Welch V, Fenlon D, Pope JE. Caciumchannel blockers for Raynauds phenomenon in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2001;44(8):18411847.
16. Fisher M, Grotta J. New uses for calcium channel blockers: therapeutic implications. Drugs 1993;46:961:975.
17. Rademaker M, Cooke ED, Almond NE, Beacham JA. et al. Comparison of intravenous infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynauds phenomenon in patients with systemic sclerosis: a double blind randomized study. BMJ 1989; 298:561564.
18. Wollersheim H, Thien T, vant Laar A. Nifedipine in primary Raynauds phenomenon and in scleroderma: oral versus sublingual hemodynamic effects. J Clin Pharmacol 1987;27:907913.
19. La Civita L, Pitaro N, Rossi M, Gambini I. et al. Amlodipine in the treatment of Raynauds phenomenon. Br J Rheumatol 1993;32:524525.
20. La Civita L, Giuggiolli D, Del Chicca MG, Longombardo G, Pasero G, Ferri C. Effect of isradipine on endothelin1 plasma concentrations in patients with Raynauds phenomenon. Ann Rheum Dis 1996;55:331334.
21. Dziadzio M, Denton CP, Smith R, Howell K, Blann A. et al. Losartan therapy for Raynauds phenomenon and scleroderma: clinical and biochemical findings in fifteenweek, randomized, parallelgroup, controlled trial. Arthritis Rheum 1999; 42:26462655.
22. Wigley FM, Wise RA, Seibold JR, et al. Intravenous iloprost infusion in patients with Raynaud phenomenon secondary to systemic sclerosis: a multicenter, placebocontrolled, doubleblind study. Ann Intern Med 1994;120(3):199206.
23. Beckett VL, Conn DL, Fuster V, et al. Trial of plateletinhibiting drug in scleroderma. Doubleblind study with dipyridamole and aspirin. Arthritis Rheum 1984;27:11371143.
24. Van den Hoogen FHJ et al. Comparison of methotrexate with placebo in the treatment of systemic sclerosis: a 24 week randomized doubleblind trial, followed by a 24 week observational trial. Br J Rheumatol. 1996; 35:364372.
25. Pope JE, Bellamy N, Seibold JR et al. A randomized, controlled trial of methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma. Arthr Rheum 2001; 44(6):13511358.
26. Gisslinger H, Burghuber OC, Stacher G, et al. Efficacy of cyclosporin A in systemic sckerosis. Clin Exp Rheumatol 1991;9(4):383390.
27. Denton CP, Sweny P, Abdulla A, et al. acute renal failure occuring in scleroderma treated with cyclosporin A: a report of three cases. Br J Rheumatol 1994;33(1):9092.
28. White B, Moore W, Wigley F, et al. Cuclophosphamide is associated with pulmonary function and survival benefit in patients with scleroderma and alveolitis. Ann Intern Med 2000;132:247954